L'ingresso principale della chiesa di San Domenico Maggiore fa da quinta al cortile interno di un palazzo prospiciente il vico San Domenico e conserva il portale trecentesco a fasce marmoree policrome stretto tra due cappelle rinascimentali e coperto da un pronao settecentesco. Le originarie forme gotiche andarono perdute nei rifacimenti barocchi del seicento e si tentò di ripristinarle con i restauri ottocenteschi di Federico Travaglini.

Lòinterno conserva l'impianto trecentesco a croce latina, a tre navate con cappelle lungo le navate stesse e ai lati del presbiterio. La II cappella a destra presenta larga parte degli affreschi con "Storie di San Giovanni Evangelista, Sant'Andrea e Maria Maddalena" eseguiti per volere della famiglia Brancaccio dal pittore romano, di cultura giottesca, Pietro Cavallini, nel 1308-9, da pochi anni ritornati alla luce.

Dalla VII cappella destra si passa nel Cappellone del Crocifisso al cui altare principale è un "Crocifisso" su tavola della metà del duecento che la leggenda vuole abbia parlato a San Tommaso D'Aquino. Lungo la parete sinistra si apre la cappella dei Carafa, conti di Ruvo, con statue del presepio di Pietro Belvedere, degli inizi del cinquecento, e nei pennacchi le contemporanee figure dei "Profeti" e il loggiato in prospettiva della volta, opere ad affresco di Pedro Fernandez.

Ritornati nella navata, si incontra, sulla destra, il vano d'accesso alla Sagrestia, ampio locale affrescato nella volta da Francesco Solimena con il "Trionfo dell'ordine domenicano" e circondato da un ballatoio con armadi sui quali sono disposte, in due ordini, 45 casse ricoperte di velluto contenenti i resti di illustri personaggi legati alla corona d'Aragona.