La chiesa e l'annesso ospedale vennero fondati nella seconda metà del XVI secolo da Fabrizio Pignatelli, che alla sua morte li donò alla confraternita della Santissima Trinità. Il complesso subì vari ampliamenti e rifacimenti durante tutto il corso del XVIII secolo. Dal 1715 al 1754 vi lavorò l'architetto Antonio Medrano, mentre nel 1771 è documentato un intervento di Giuseppe Astarita.

Dal 1792 al 1798 la congrega promosse la costruzione di una nuova chiesa, affidata a Carlo Vanvitelli, che trasformò completamente un originario progetto del padre Luigi, risalente al 1769. Le statue in stucco della facciata, raffiguranti San Filippo Neri e San Gennaro, sono opera di Angelo Viva. L'interno presenta una pianta molto singolare formata da due ottagoni uniti da un rettangolo. 

Sul primo altare a sinistra è collocata una tela con San Gennaro chiede la protezione su Napoli, dipinto da Onofrio Palumbo con la collaborazione di Didier Barra, autore della veduta della città. Il coro, progettato dal Medrano, presenta una ricca decorazione a stucchi, opera dell'Astarita.